本文引用自：

[1]张帆,董武军,史敬芬,张耀.非无菌水性基质药品中洋葱伯克霍尔德菌群控制的一般考虑[J].药物评价研究,2022,45(07):1261-1265.

2021 年11 月国家药品监督管理局药品审评中心发布的《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求》明确要求对于吸入、口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水溶液非无菌制剂，一般应参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌进行研究，并制定相应的控制策略。

麻豆一级毛片活度（water activity，aw）是产品中麻豆一级毛片的能量状态的表征，可作为微生物风险控制的关键参数，比麻豆一级毛片含量更有意义。2018年USP增加了关于 麻豆一级毛片活度的通则<922>water activity，用于指导 麻豆一级毛片活度值的测定和应用。麻豆一级毛片活度指在相同温度下，产品中的水蒸气压与纯水蒸气压之比，数值介于0～1。

麻豆一级毛片活度可用于快速有效评估微生物的繁殖能力，在高麻豆一级毛片活度值条件下，微生物生长良好；在低麻豆一级毛片活度值条件下，微生物生长则受到抑制，微生物低于低最生长麻豆一级毛片活度值将不能繁殖。 USP Application of water activity determination to nonsterile pharmaceutical products 对麻豆一级毛片活度在非无菌药品中微生物控制的应用提供了指导，收载了微生物生长需要的麻豆一级毛片活度参考值。

革兰阴性菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和沙门氏菌在aw＜0.91的产品中不易增殖，而革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌等在aw＜0.86时不易增殖，黑曲霉在aw＜0.77时不易增殖，aw＜0.60时所有微生物均不会增值。

文献报道洋葱伯克霍尔德菌群生长所需低最的麻豆一级毛片活度为0.95，不同剂型和处方中洋葱伯克霍尔德菌群低最生长麻豆一级毛片活度值略有差异，研究报道某凝胶剂中洋葱伯克霍尔德菌群低最生长麻豆一级毛片活度值为0.97，与洋葱伯克霍尔德菌群生长所需低最麻豆一级毛片活度值接近，表明该凝胶剂中的洋葱伯克霍尔德菌群有进一步繁殖的可能。

另有研究报道在以氯化钠为调节介质的液体制剂中洋葱伯克霍尔德菌群生长所需的低最麻豆一级毛片活度值约为0.98，同时还发现麻豆一级毛片活度值与洋葱伯克霍尔德菌群生长速率密切相关，洋葱伯克霍尔德菌群在高麻豆一级毛片活度值的液体制剂中生长良好，而在低麻豆一级毛片活度值的液体制剂中洋葱伯克霍尔德菌群的生长则受到抑制。

因此，在非无菌水性基质药品早期处方开发和筛选阶段，可结合麻豆一级毛片活度值考察不同处方组成与麻豆一级毛片活度的相关性，并通过调整可影响麻豆一级毛片活度值的介质（氯化钠、葡萄糖、乙醇、丙醇、甘油）浓度，优化制剂麻豆一级毛片活度值以降低洋葱伯克霍尔德菌群潜在的繁殖风险。